国内肺癌治疗格局将迎来新的变动。
近日，国家药监局药审中心（CDE）官网显示，由强生递交的靶向抗肺癌药物埃万妥单抗注射液（amivantamab）上市申请获得受理。据悉，埃万妥单抗是全球首个获批用于治疗表皮生长因子受体20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的EGFR/cMET双抗药物。
自EGFR基因突变被研究者发现以来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用拉开了EGFR阳性NSCLC精准靶向治疗的序幕。但EGFR exon 20ins却与众不同，作为EGFR少见基因突变中最常见的类型，其绝大多数患者对目前的第一至第三代TKI产生耐药且临床预后差。
不过，随着细胞间质上皮转换因子（cMET）旁路激活被研究者确认为是一种新发现的耐药机制，阻断这一途径有望解决由cMET扩增引起的肺癌靶向耐药性问题后，针对c-MET的肺癌靶向药物开发迎来热潮。其中，EGFR/cMET双抗则在强生的埃万妥单抗领衔下，已成为NSCLC领域的兵家必争地之一。
加速进阶肺癌一线疗法
肺癌是我国死亡率最高、发病率最高的恶性肿瘤，是我国面临的重大公共卫生问题之一。在肺癌众多靶点中，EGFR突变占比最高，在亚洲NSCLC患者中能达到40%-50%。EGFR-TKI的出现极大地延长了EGFR突变肺癌患者的疾病无进展时间和生存期，但无法避免遭遇获得性耐药难题。
自cMet扩增被研究者发现是EGFR-TKI耐药的重要机制后，研究者前赴后继踏上c-MET靶向药物的开发征程。埃万妥单抗是强生开发的一种靶向EGFR和MET因子的双特异性抗体，其优势在于不仅能够同时阻断EGFR和MET介导的信号传导，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和耐药性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。
早在2021年5月，埃万妥单抗就基于CHRYSALIS试验的结果获得了美国FDA的加速批准，用于治疗患有EGFR exon 20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为全球范围内首个获批上市的EGFR/cMET双抗。在CHRYSALIS试验中，81名曾接受过铂类化疗的EGFR exon 20ins NSCLC患者接受了埃万妥单抗治疗。数据显示，这些患者对埃万妥单抗的反应率40%，中位缓解持续时间为11个月，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月。
强生并未将埃万妥单抗覆盖的患者人群只聚焦在EGFR exon 20ins这部分NSCLC的后线治疗上，而是通过联合治疗方案加速拓展这款潜力药物的治疗边界。今年8月，强生向美国FDA提交了一份补充生物制剂许可申请（sBLA），寻求扩大批准埃万妥单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）用于EGFR exon 20ins、局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。
此项sBLA得到了PAPILLON研究数据的支持，这是一项随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估埃万妥单抗联合化疗与单独化疗相比，在新诊断EGFR exon 20ins的晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。主要终点是BIRC根据RECIST v1.1评估的PFS，次要终点包括总缓解率（ORR）、首次接受后续治疗后的PFS、症状进展时间和总生存期（OS）。
在近期收官的2023 ESMO大会上，强生公布了PAPILLON研究的具体数据。结果显示，埃万妥单抗+化疗组中位PFS为11.4个月，显著高于化疗组的6.7个月。此外，联合疗法的缓解率达到73%，也高于单独化疗组的47%。
值得注意的是，强生更大的野心在于将埃万妥单抗与合作开发的第三代脑渗透性EGFR TKI拉泽替尼（Lazertinib）联用。在2023 ESMO大会上，强生还公布了两项与这一联合疗法相关的研究进展，分别是MARIPOSA-2研究和MARIPOSA 研究。
MARIPOSA-2是一项埃万妥单抗联合拉泽替尼及化疗治疗奥希替尼耐药后的 NSCLC患者的III期试验，研究达到双重主要终点，这也是首个对奥希替尼后线治疗带来具有临床意义PFS改善的III期研究。结果显示，中位随访8.7个月，相较于化疗组，埃万妥单抗+化疗组和埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗组可分别显著降低52%和56%的疾病进展或死亡风险，中位PFS分别为6.3个月以及8.3个月（vs 化疗组4.2个月），1年PFS率分别为22%、37%（vs 化疗组13%）。
此外，联合组还可同时显著改善颅内PFS和ORR。在颅内PFS方面，埃万妥单抗+化疗组和埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗组可分别显著降低45%和42%的颅内疾病进展或死亡风险；在颅内ORR方面，埃万妥单抗+化疗、埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗两组分别为64%、63%，而化疗组为36%。尽管中位OS数据尚未成熟，但与单独化疗组相比，两组联合疗法均显现出获益趋势。
MARIPOSA研究则是一项埃万妥单抗联合拉泽替尼头对头对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性的EGFR ex19del或L858R突变的NSCLC患者的III期临床试验。结果显示，中位随访22.0个月，埃万妥单抗+拉泽替尼组中位PFS为23.7个月，而奥希替尼为16.6个月，2年PFS率分别为48%、34%。且无论患者是否伴脑转移，埃万妥单抗+拉泽替尼组的PFS获益一致。在ORR方面，埃万妥单抗+拉泽替尼组为86%，奥希替尼为85%，中位DOR分别为25.8个月、16.8个月。
强生的埃万妥单抗+拉泽替尼组合能否最终跻身EGFR ex19del或L858R突变的NSCLC一线疗法，还有待监管机构的正式批准，但其接连获得积极顶线数据已为业界带来足够大的想象空间。
联合EGFR-TKI成开发主流
埃万妥单抗显然掀起了EGFR/cMET双抗药物临床开发的高潮，在强生之后，贝达药业、翰森制药和岸迈生物等本土药企已加入了研发队伍。
2019年1月，贝达药业宣布与Merus达成战略合作，获得后者独家授权许可MCLA-129在中国的临床开发和商业化。MCLA-129是基于Merus的Biclonics®平台研发的EGFR & c-Met双靶点双抗，拟用于治疗实体瘤。MCLA-129有两种不同的作用机制：一是阻断EGFR和c-Met的信号传导，抑制肿瘤的生长和存活。二是增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），提高细胞杀伤的潜能。
选择将MCLA-129收入囊中，贝达药业看中的是将该药和旗下甲磺酸贝福替尼胶囊联用的治疗潜力。甲磺酸贝福替尼胶囊是贝达药业开发的第三代EGFR-TKI，其用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随T790M突变阳性的NSCLC患者治疗的适应症（二线适应症）已于今年5月获批上市，一线适应症正在上市许可审评中，用于术后辅助治疗的临床研究正在开展。
今年9月，贝达药业宣布MCLA-129联合贝福替尼在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中进行的评价安全性、药代动力学特征和抗肿瘤活性的I期临床研究完成首例受试者入组，旨在评价MCLA-129联合贝福替尼的安全性、药代动力学特征和抗肿瘤活性。
这条赛道上值得关注的本土创新药企还有岸迈生物。2022年6月，岸迈生物宣布，同时靶向肿瘤细胞表面EGFR和cMET的双特异性抗体EMB-01，和阿斯利康的三代EGFR-TKI奥希替尼，开展针对非小细胞肺癌的Ib/II期联合用药的新药临床申请（IND）获得美国FDA批准。根据双方已经签署的非排他性临床研究合作协议，阿斯利康将提供奥希替尼用于该项临床研究。
据悉，EMB-01是基于岸迈生物专有的FIT-Ig平台开发的新型双特异性抗体，可同时靶向肿瘤细胞表面EGFR和cMET，正在美国和中国同时进行针对NSCLC和多个胃肠道肿瘤的I/II期临床试验。
翰森制药的入局相对更晚一些。2022年11月，翰森制药与普米斯生物共同宣布双方就普米斯主要在研药物PM1080，达成在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾）的开发及商业化独家合作和许可协议。根据协议条款，翰森制药将获得PM1080在大中华区的开发和商业化独家权利，并向普米斯支付5000万元人民币的首付款及高达14.18亿元人民币的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费。
公开资料显示，PM1080是一种EGFR/cMet双特异性抗体药物，基于在临床前研究中观察到的良好生物学特性、优异药效和PK特性，PM1080具有能够同时阻断EGFR和c-Met的信号传导，抑制肿瘤生长和存活等作用的巨大治疗潜力。翰森制药引进PM1080的目的不言而喻，旨在进一步开发其单药或与公司自主研发的首个中国原创三代EGFR-TKI阿美替尼联用的临床价值。
今年6月，翰森制药发布公告称，PM1080项目已获得NMPA核准签发的临床试验通知书，拟用于治疗晚期实体瘤。
与上述三家创新药企不同，嘉和生物则是开发了一种新型EGFR/cMET/cMET三特异性治疗性抗体GB263T。作为全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，GB263T可以靶向EGFR和两个不同cMET表位，这一设计大大增强了其安全性和有效性。基于高度差异化的设计，GB263T表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。此外，cMET VHH2的结合依赖于cMET VHH1的结合，独特的顺序结合特性扩大了GB263T的安全和有效性窗口。
临床前研究表明，与埃万妥单抗类似物相比，GB263T有效地阻断了EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和cMET信号通路更佳的双重抑制。2022年10月，嘉和生物宣布，旗下GB263T的I/II期临床试验达成中国首例患者给药，用于晚期NSCLC和其他实体瘤患者的治疗。此前，该临床试验已在澳大利亚开展并完成首次人体给药。
NSCLC是全球最常见的肿瘤适应症之一，但EGFR突变的NSCLC患者会随着疾病的进展对第三代EGFR-TKIs逐步耐药，这是个庞大的未被满足的临床需求。EGFR/cMET双抗和EGFR-TKIs的联合用药展现出协同抑制肿瘤生长的巨大潜力，将成为制药企业接下来临床探索的重心。
